蟲草(cǎo)制劑聯合血管緊張素受體阻滞劑治療糖尿病腎病的(de) Meta分析

摘要：目的(de) 系統評價蟲草(cǎo)制劑聯合血管緊張素受體阻滞劑治療糖尿病腎病的(de)療效。方法 檢索PubMed、中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方醫學(xué)網(1997年(nián)至2018年(nián)2月)，納入并Meta分析蟲草(cǎo)制劑聯合血管緊張素受體阻滞劑治療糖尿病腎病的(de)随機對照試驗。結果 共納入53項研究4010例患者。聯合用藥試驗組可(kě)顯著降低(dī)糖尿病腎病患者的(de)24h尿蛋白[P＜0.00001；MD=-0.23(-0.28，-0.17) g/24 h；17項研究718例患者]，尿微量白蛋白排洩率[P＜0.00001；MD=-23.83(-28.19，-19.47)μg/min；33項研究1228例患者]，血肌酐[P＜0.00001；MD=-9.11(-12.75，-5.46)μmol/L；40項研究1529例患者]及尿素氮[P＜0.00001；MD=-0.77(-1.06，-0.49)mmol/L；24項研究928例患者]。結論 蟲草(cǎo)制劑聯合血管緊張素受體阻滞劑(ARB)可(kě)明顯降低(dī)糖尿病腎病(DN)患者的(de)尿蛋白及改善腎功能。
關鍵詞 ：蟲草(cǎo)制劑；ARB；糖尿病腎病；Meta分析

      冬蟲夏草(cǎo)為(wèi)我國傳統名貴中藥，其首次記載使用是清代吳儀洛《本草(cǎo)叢新》，書中認為(wèi)冬蟲夏草(cǎo)性味甘，溫。蟲草(cǎo)功能補肺益腎，化痰止咳。可(kě)用之于久咳虛喘，産後虛弱、陽痿陰冷等“虛”的(de)病症。因天然蟲草(cǎo)的(de)稀有特性，現多以人工蟲草(cǎo)菌絲體替代天然蟲草(cǎo)，其主要化學(xué)成分和(hé)功效與天然蟲草(cǎo)有類似之處。近年(nián)來應用蟲草(cǎo)制劑聯合血管緊張素受體阻滞劑(angiotension receptor blocker，ARB)治療糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的(de)臨床研究逐年(nián)增多，本研究旨在查閱1997年(nián)至2018年(nián)2月相關文獻的(de)基礎上對蟲草(cǎo)制劑聯合ARB治療DN的(de)療效進行了Meta分析。

1 資料和(hé)方法

1.1 納入文獻标準

1.1.1 研究設計為(wèi)随機對照試驗 (RCT)。

1.1.2 研究對象：①患者不受性别、年(nián)齡、病程和(hé)糖尿病類型的(de)限制；②糖尿病腎病階段達到Mogensen分期标準，并選擇Ⅲ、Ⅳ期患者。

1.2 幹預措施：在常規基礎治療一(yī)緻的(de)前提下，對照組采用ARB治療，試驗組采用蟲草(cǎo)制劑如(rú)百靈膠囊、百令膠囊、至靈膠囊、金水寶膠囊或靈芝健腎膠囊中的(de)一(yī)種聯合ARB治療，兩組ARB的(de)種類、劑量相同。

1.3 結局指标：治療結束時患者的(de)24 h 尿蛋白定量、尿微量白蛋白排洩率（UAER）血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）變化情況。

1.4 排除标準 排除非随機對照試驗、個案報道(dào)、綜述、動物實驗研究等。

1.5 檢索方法 以前述蟲草(cǎo)制劑和(hé)糖尿病腎病為(wèi)中文關鍵詞，以bailing capsule、zhiling capsule、jin shuibao capsule、lingzhi jianshen capsule、diabetic nephropathy、DN為(wèi)英文關鍵詞檢索PubMed、CNKI、VIP、萬方醫學(xué)網 (1997年(nián)-2018年(nián)2月)。 1.6 文獻篩選和(hé)資料提取  遵循Cochrane系統評價手冊5.0.2版篩選原則，進行文獻篩選和(hé)數據提取，提取內(nèi)容包括研究案例的(de)基本信息，具體的(de)幹預方法，觀測指标，研究結果、結果等信息。

1.7 文獻質量評價  文獻質量評價采用Jadad評分量表，包括随機分配方法、是否采用盲法等。低(dī)于3分為(wèi)低(dī)質量的(de)研究，4—7分為(wèi)較高(gāo)質量研究。

1.8 統計學(xué)分析  使用Revman軟件5.3版進行數據分析，連續數據用平均差(MD)及其95% CI表示。采用 Cochrane Q 測試分析各研究對象之間的(de)異質性，P＜0.10認為(wèi)這些研究間的(de)異質性具有統計學(xué)意義。

2結  果
2.1文獻納入  初步檢出文獻1119篇(1997至2018年(nián)2月)，經過分析，排除了752篇重複文獻，314篇不符合标準文獻，53項文獻最終被納入，且均為(wèi)中文文獻。共有4010例病例(其中試驗組2013例，對照組1997例)納入研究。其中43篇文獻涉及糖尿病腎病Ⅲ期，共計781例患者，10篇文獻涉及糖尿病腎病Ⅳ期，共計3229例患者。對照組采用ARB+常規基礎治療，試驗組采用蟲草(cǎo)制劑+ARB+常規基礎治療，且兩組使用的(de)ARB類型和(hé)劑量相同。

2.2 納入文獻藥物特征  蟲草(cǎo)制劑選擇：采用百令膠囊治療者25篇(17 篇治療劑量為(wèi)3 g/d、4篇為(wèi)6g/d、1篇為(wèi)1.2 g/d 、1篇為(wèi)4 g/d 、1篇為(wèi)4.8 g/d 、1篇不詳)；采用金水寶膠囊治療者17篇(3篇治療劑量為(wèi) 5.94 g/d、13篇為(wèi)2.97 g/d、1篇不詳)；采用百靈膠囊治療者4篇(劑量均為(wèi)9g/d)；采用至靈膠囊治療者6篇(3篇治療劑量為(wèi)2.25g/d、3篇為(wèi)1.5g/d)；采用靈芝健腎膠囊治療者1篇（劑量為(wèi)3g/d）。ARB選擇：10篇選擇氯沙坦，15篇選擇缬沙坦，15篇選擇厄貝沙坦，7篇選擇替米沙坦,4篇選擇坎地(dì)沙坦，1篇選擇洛沙坦，1篇選擇奧美沙坦。

2.3 方法學(xué)評價  11篇文獻采用随機數字表法随機分組，1篇文獻采用随機數字表法+随機數餘數分組法分組，其餘41篇未提及随機分組的(de)具體方法。1篇文獻使用雙盲法，其餘文獻都沒有提及是否使用盲法和(hé)随機序列的(de)隐藏法。17篇文獻報道(dào)了24h尿蛋白的(de)定量變化，33篇文獻報道(dào)了尿微量白蛋白排洩率，40篇文獻報道(dào)了血肌酐的(de)變化。全部文獻均未報道(dào)随訪情況、病死率及終末期腎病等的(de)發生。
2.4 療效分析(見表1)　由此可(kě)知蟲草(cǎo)制劑聯合ARB對于糖尿病腎病患者24小時尿蛋白定量變化、尿微量白蛋白排洩率變化、血肌酐變化、尿素氮變化情況方面，療效優于單獨ARB治療。

表1 蟲草(cǎo)制劑對糖尿病腎病療效的(de)Meta分析

2.4.1 24小時尿蛋白定量(圖1)

Meta 分析結果顯示：有關24小時尿蛋白定量變化情況的(de)17項研究兩組療效差異存在統計學(xué)意義[P＜0.00001；MD=-0.23(-0.28，-0.17) g/24 h]，表明蟲草(cǎo)制劑聯合ARB的(de)治療效果在減少糖尿病腎病Ⅲ、IV期患者24h尿蛋白定量方面優于單獨ARB治療。

2.4.2尿微量白蛋白排洩率(圖2)

Meta分析結果顯示：有關尿微量白蛋白排洩率變化情況的(de)33項研究兩組療效差異存在統計學(xué)意義 [P＜0.00001；MD=-23.83(-28.19，-19.47)μg/min]，表明在減少糖尿病腎病Ⅲ、IV期患者尿微量白蛋白排洩率方面，蟲草(cǎo)制劑聯合ARB治療效果優于單獨ARB治療。

2.4.3 血肌酐 (圖3)

Meta分析結果顯示：有關血肌酐變化情況的(de)40項研究兩組療效差異存在統計學(xué)意義[P＜0.00001；MD=-9.11(-12.75，-5.46)μmol/L]，表明在降低(dī)糖尿病腎病Ⅲ、IV期患者血肌酐方面，蟲草(cǎo)制劑聯合ARB治療效果優于單獨ARB 治療。

2.4.4 尿素氮 (圖4)

Meta分析結果顯示：有關尿素氮變化情況的(de)24項研究兩組療效差異存在統計學(xué)意義[P＜0.00001；MD=-0.77(-1.06，-0.49)mmol/L]，表明在降低(dī)糖尿病腎病Ⅲ、IV期患者尿素氮方面，蟲草(cǎo)制劑聯合ARB治療效果優于單獨ARB 治療。

2.5 不良反應

納入的(de)53篇文獻研究中22篇報道(dào)了不良反應情況：其中18篇文獻報道(dào)未出現不良反應；2篇文獻報道(dào)提及納入患者部分偶發惡心、腹瀉、頭痛、乏力等症狀，停藥後消失；1篇文獻報道(dào)治療組出現2例輕微胃脹不适，可(kě)耐受并繼續接受治療；1篇文獻報道(dào)個别患者出現踝、腕部輕度水腫，不影響患者堅持治療。剩餘31篇文獻研究未報道(dào)不良反應情況。

3讨 論

糖尿病腎病歸屬祖國醫學(xué)“消渴”“水腫”“虛勞”等疾病的(de)範疇，多為(wèi)久病傷正，髒腑氣血功能虧虛，以緻外邪侵襲，為(wèi)本虛标實、虛實夾雜之證，治療應标本兼顧。現代醫家雖多從補虛益氣養陰活血等方面辨治，但都以補虛扶正為(wèi)其根本治療大法，貫穿疾病始終。冬蟲夏草(cǎo)功在補虛損、益精氣，蟲草(cǎo)制劑中至靈膠囊采用蟲草(cǎo)菌絲體，靈芝健腎膠囊含有蟲草(cǎo)精，百令膠囊、百靈膠囊、金水寶膠囊采用發酵蟲草(cǎo)菌粉，且蟲草(cǎo)菌絲體的(de)主要化學(xué)成分和(hé)功效與天然蟲草(cǎo)類似，可(kě)補虛扶正以益本。現代藥理(lǐ)研究也表示冬蟲夏草(cǎo)可(kě)通過改善脂代謝、促進細胞外基質降解、抑制氧化應激、修複足細胞、抑制炎症反應、調節細胞因子(zǐ)、抑制腎細胞凋亡等多途徑、多靶點抑制糖尿病腎病發生、發展。本研究通過Meta分析也證實了蟲草(cǎo)制劑聯合ARB治療糖尿病腎病Ⅲ、IV期患者的(de)臨床有效性，共納入53篇文獻，計4010例患者。經Meta分析顯示聯合用藥試驗組可(kě)顯著降低(dī)糖尿病腎病（Ⅲ、IV期）患者的(de)24h尿蛋白[P＜0.00001；MD=-0.23(-0.28，-0.17) g/24 h；17項研究718例患者]，尿微量白蛋白排洩率[P＜0.00001；MD=-23.83(-28.19，-19.47)μg/min；33項研究1228例患者]，血肌酐[P＜0.00001；MD=-9.11(-12.75，-5.46)μmol/L；40項研究1529例患者]及尿素氮[P＜0.00001；MD=-0.77(-1.06，-0.49)mmol/L；24項研究928例患者]。也就是說，聯合治療在降低(dī)尿蛋白和(hé)改善腎功能方面優于單藥，24小時尿蛋白量比單藥低(dī)0.23g/24h，尿微量白蛋白排洩率比單藥低(dī)23.83ug/min，血清肌酐水平比單藥低(dī)9.11μmol/L，尿素氮水平比單藥低(dī)0.77mmol/L。

然納入的(de)53項研究尚存在許多不足之處：第一(yī)，納入研究多為(wèi)低(dī)質量小樣本研究，且全為(wèi)中文文獻，研究地(dì)點均在國內(nèi)，沒有多中心大樣本的(de)研究；第二，納入研究存在試驗設計的(de)不合理(lǐ)性；第三，納入研究在方法學(xué)上存在很多局限，53項研究中僅有12篇（22.6%）文獻研究說明具體随機分組方法，1篇（1.9%）文獻研究采用盲法；第四，文獻納入研究多采用中間療效指标（尿蛋白、血糖、腎功能等），缺乏終點指标（病死率、終末期腎病的(de)發生率等）的(de)報告，且納入文獻均未報道(dào)随訪情況，臨床觀察時間較短(duǎn)，無法判斷蟲草(cǎo)制劑聯合ARB治療糖尿病腎病的(de)遠期療效等。

綜上所述，本研究進一(yī)步證實了蟲草(cǎo)制劑聯合ARB在減少糖尿病腎病患者尿蛋白及改善腎功能方面的(de)有效性。因研究分析的(de)局限性及納入文獻的(de)低(dī)質量性，尚需要更多高(gāo)質量多中心大樣本及長(cháng)期随訪的(de)随機對照試驗提供更優質的(de)循證醫學(xué)依據，重視(shì)對陰性結果的(de)報道(dào)，以更好的(de)評價其聯合用藥的(de)療效，進一(yī)步指導臨床。